GLUTs:潜在的肿瘤治疗靶点

　　本报北京7月19日电　（记者赵永新、赵婀娜）继去年在世界上第一次解析出人源葡萄糖转运蛋白GLUT1的三维晶体结构后，清华大学颜宁研究组又获得重大进展：获得人源葡萄糖转运蛋白GLUT3处于不同构象的3个高分辨率晶体结构，并通过与GLUT1的结构比对，完整揭示出葡萄糖转运蛋白底物识别与转运的分子机理，为基于结构的小分子肿瘤药物设计提供了直接依据。

　　7月15日，《自然》杂志在线发表了相关文章《葡萄糖转运蛋白识别与转运底物的分子基础》，文章共同第一作者为清华大学生命科学联合中心博士后邓东、一年级博士生孙鹏程，通讯作者为颜宁。

　　葡萄糖是地球上各种生物最主要的能源物质，不仅为生长代谢提供能量，还参与合成其他生命组成大分子。葡萄糖分子高度亲水，无法自由通过疏水的细胞膜，其进出细胞需要依靠膜上的“搬运工”——葡萄糖转运蛋白GLUTs。人体中的GLUTs共有14种，目前研究比较清楚的是GLUT1、2、3、4（简称GLUT1-4）。它们负责向人体的不同组织转运葡萄糖，其中GLUT1主要负责葡萄糖进入红细胞和跨越血脑屏障，GLUT2主要在肝、脾、小肠等内脏细胞中发挥作用，GLUT3负责为神经系统摄取葡萄糖，GLUT4则是肌肉和脂肪组织的主要葡萄糖转运蛋白。

　　近年来的科学研究显示，GLUTs与肿瘤的临床诊断和药物研发关系密切。越来越多的研究发现GLUT1和GLUT3在多种实体瘤中超量表达，这是由于肿瘤细胞的快速增殖使其所处的环境严重缺氧，需要通过GLUTs超量摄入葡萄糖，GLUT1和GLUT3因此被视作潜在的肿瘤细胞标志物，具有重要的临床诊断价值。前期的动物实验还显示，一些GLUT1转运抑制剂在抑制小鼠肿瘤生长方面表现出较好的效果，这使得GLUTs成为潜在的肿瘤治疗靶点。因此，GLUTs的结构生物学及生物化学研究有望为上述潜在应用提供重要的分子基础。

　　过去8年来，颜宁研究组一直致力于系统揭示GLUTs的结构与工作机理。2014年初，研究组解析出具备受关注的人源GLUT1的三维结构，成为世界上第一个人源次级转运蛋白晶体结构。

　　据颜宁介绍，GLUT1的结构处于向胞内开放的状态，只是GLUTs蛋白在行使转运功能过程中众多构象的一种。为揭示整个转运过程，获得GLUTs处于其他不同转运状态下的结构信息至关重要；为理解GLUTs识别底物（参与生化反应的物质）的机理，则需获得它们与底物结合的复合物结构。针对这些问题，颜宁研究组精心设计实验，利用膜蛋白脂立方相结晶和微聚焦X-射线衍射，最终解析出GLUT3处于3种不同状态的高分辨率晶体结构。其中GLUT3与底物分子葡萄糖的复合物晶体结构处于向胞外闭合的状态，分辨率高达1.5埃（1埃等于0.1纳米），是目前为止分辨率最高的转运蛋白结构。这一超高分辨率首次清晰地表明，GLUT3可以识别葡萄糖α和β两种异构体。

　　为进一步得到GLUT3蛋白向胞外开放的构象，研究组通过加入竞争性抑制分子麦芽糖或者纤维二糖，并最终获得了GLUT3与麦芽糖结合的向胞外开放和向胞外闭合两种状态下的晶体结构。至此，通过进一步比较GLUT1向胞内开放的结构，GLUTs家族蛋白通过交替开放转运底物的整个过程已基本清晰。

　　科学家指出，颜宁研究组的这一成果不但是GLUTs家族转运机制研究的突破性进展，也为转运蛋白领域和膜蛋白结构生物学领域的研究起到了导向作用。同时，高分辨率GLUT3与底物结合的结构也为小分子肿瘤抑制剂的研发打开了方便之门。

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　　攻克癌症糖尿病再近一步

　　英国《自然》杂志刊登GLUT1研究成果

　　据新华社电 （记者张漫子）清华大学医学院颜宁教授研究组在世界上首次解析了人源葡萄糖转运蛋白GLUT1的晶体结构，初步揭示其工作机制以及相关疾病的致病机理，在人类攻克癌症、糖尿病等重大疾病的探索道路上迈出了极为重要的一步。该成果以长文形式发表在6月5日出版的英国《自然》杂志上。

　　此成果一经发表，得到国际学术界广泛关注。美国科学院院士、美国人文与科学院院士、加州大学洛杉矶分校教授罗纳德·魁百克表示：“人们终于首次成功解析了人源膜转运蛋白在原子分辨率水平上的晶体结构，这是50年以来的一项重大成就。”

　　经过5年攻关研究，颜宁研究组先后在研究思路和实验技术上相继获得重要突破，最终成功获得了GLUT1的晶体结构，在结构生物学的最前沿领域确立了中国的领先优势。